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北中醫與耶魯大學合作在Nature發表文章,免疫系統研究領域又取得重大突破

發布時間:2019-04-11 閱讀次數:

  2019年4月10日, 北京中醫藥大學徐安龍教授團隊與耶魯大學David G. Schatz教授和熊勇教授團隊合作在抗體和T細胞受體V(D)J重排機制演化研究領域再獲新進展,研究成果以長文形式(Article)在國際權威學術期刊Nature在線發表,論文題目為“Transposon Molecular Domestication and the Evolution of the RAG Recombinase”,該成果揭示了原始轉座酶protoRAG演化為重組酶RAG的重要機制。

  免疫系統包括天然(非特異性)免疫系統和適應性(特異性)免疫系統。人類適應性免疫的關鍵機制是抗體和T細胞受體重排激活基因 (Recombination activating gene, RAG)介導的V(D)J重排機制。該機制是由美籍日裔科學家Susumu Tonegawa (利根川進)團隊在1979年發現, 他因此于1987年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。 同時, 利根川進創造性地提出了重排機制的轉座子起源假說。數十年來,一代又一代學者不斷求索,探求重排機制的起源。 直到2016年, 徐安龍教授領導的中山大學團隊在文昌魚的基因組中發現了六億年前RAG轉座子的“分子活化石”——ProtoRAG, 為轉座子起源假說提供了直接的證據, 文章發表在Cell上, 并被同期Cell雜志在Leading edge專欄點評。

  文昌魚ProtoRAG轉座子和脊椎動物RAG蛋白的功能比較
(圖片引自徐安龍教授團隊2016年Cell文章:Huang et.al, Cell, 2016.)

     但是, RAG究竟是怎樣在漫長的進化中失去了轉座功能而只精確地履行免疫球蛋白(包括抗體和T細胞受體)基因重排功能的呢?

  為了回答這一問題,北京中醫藥大學與耶魯大學合作研究團隊首先解析了文昌魚的ProtoRAG的冷凍電子顯微鏡結構,通過與RAG結構進行比較鑒定出了在RAG中具有重要功能的氨基酸殘基和結構域。它們的存在、改變或丟失能夠改變RAG切割底物時具有的配對切割(Couple Cleavage)傾向和對非對稱底物的偏好,甚至使RAG在細胞內產生轉座活性。尤其是RAG1中的第848位氨基酸——精氨酸和RAG2中的酸性氨基酸富集的結構域(Acidic Hinge),二者共同作用使RAG在細胞中的轉座活性降低1000多倍。最終,合作研究團隊提出了RAG家族為適應不斷變化的環境和宿主需求持續演變的進化模型。該研究成果可能為文昌魚的ProtoRAG演化到包括人在內的有顎脊柱動物RAG提供了演化路徑。

  RAG進化模型(圖片引自2019 Nature文章:Zhang et.al, Nature, 2019)

  耶魯大學中國學者張宇航博士和Tat Cheung Cheng博士(中國香港)為論文的共同第一作者, 北京中醫藥大學黃光瑞博士和陸清怡博士研究生為第三和第四作者; 北京中醫藥大學徐安龍教授、耶魯大學David G. Schatz教授和熊勇教授為論文的共同通訊作者。

  全文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1093-7

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